유방암에서 초점 증폭의 시작과 관련된 기본 메커니즘의 식별

유방암에서 종양 유전자의 초점 증폭은 종양 형성에 중요한 역할을 합니다. 에 발표된 최근 연구 자연 전체 게놈 시퀀싱(WGS), RNA 시퀀싱 및 후성유전체 데이터를 사용하여 유방암에서 초점 증폭의 개시와 관련된 기본 메커니즘을 식별했습니다.

스테디: ERα 관련 전좌는 유방암에서 발암 유전자 증폭의 기초가 됩니다. 이미지 크레디트: Gorodenkoff/Shutterstock.com

배경

복제 수 증폭은 암에서 발암 유전자 활성화를 위한 일반적인 경로입니다. 이전 연구에서는 암세포가 높은 수준의 복제 수 증폭을 유도하기 위해 다양한 경로를 채택할 수 있음을 보여주었습니다.

어떤 경우에는 단일 DNA 듀플렉스 가닥(DSB)이 브레이크-퓨전-브리지(BFB) 주기를 거친 후 종양유전자가 선형으로 증폭됩니다.

이 주기는 DNA 복제, 이중 중심 염색체 다리 형성, 자매 염색분체 융합 및 DNA 파손을 다시 촉진하는 염색체 파손과 관련이 있습니다.

최근 연구에 따르면 높은 수준의 증폭이 색소분열증에서 발생할 수 있습니다. 원형 염색체외 DNA(cDNA)의 형성은 큰 염색체 단편화 및 재배열과 관련된 염색체 분기의 가능성을 동반합니다.

종종 BFB와 chromothripsis의 주기는 BFB를 발생시키는 DNA 절단을 생성할 수 있기 때문에 겹칩니다. 또한 BFB 사이클은 크롬 균열을 촉진할 수 있습니다.

유방암 발암유전자, 예를 들어 HER2 (또한 ~으로 알려진 ERBB2) 및 사이클린 D1(CCND1) 초점 증폭을 겪습니다. 이러한 유전자의 활성화는 임상적으로 관련된 하위 그룹을 정의합니다.

유방암에서는 종양 형성의 초기 단계에서 국소 확대가 발생하여 비정형 관 과형성에서 관 암종으로 전환됩니다.

어떤 경우에는 유방 종양의 말기 또는 치료 중에 국소 확대가 발생했습니다. 이러한 결과는 암세포에 진행 중인 돌연변이 과정이 있음을 나타냅니다.

국소 종양 유전자 증폭을 유발하는 일차 돌연변이 사건을 입증하는 연구는 많지 않습니다. 또한, 전구 세포가 앰플리콘을 획득하는 방법 또는 이 메커니즘이 유방암 발병의 위험 요소와 관련이 있는지 여부를 보여주는 연구가 부족합니다.

공부에 대해

현재 연구는 국제 암 게놈 컨소시엄(ICGC), 전체 게놈 분석 컨소시엄(PCAWG), 생어 코호트, 브리티시 컬럼비아 그룹 및 예일 연구와 같은 공개 저장소에서 얻은 5개의 유방암 전체 게놈 시퀀싱(WGS) 데이터 세트를 결합했습니다. .

전체적으로 780명의 환자 코호트가 이 연구에서 분석되었습니다. 모든 데이터를 다시 처리하고 표준화된 변수 호출 방법을 적용했습니다. Bazam, Picard, SAGE, CHORD 및 Samtools와 같은 생물 정보학 도구가 이 연구에 사용되었습니다.

본 연구는 절대 복사 수가 염색체 암의 기본 복사 수의 3배 이상을 초과하는 게놈 세그먼트로 amplicon을 확인했습니다.

결과

이전 연구에서는 에스트로겐 노출, 특히 월경 및 임신 중 노출 시간과 기간이 유방암 발병의 주요 위험 요소임을 나타냈습니다.

에스트로겐의 약리학적 억제는 고위험군에서 유방암의 빈도를 유의하게 감소시켰습니다.

에스트로겐은 유방 상피 조직의 주요 전사 인자를 조절합니다. 그것은 세포 증식을 촉진하고 프로그램된 세포 사멸을 방지합니다. 또한, 이 연구는 에스트로겐이 게놈 구조에 직접적으로 영향을 미치고 브리지(TB) 증폭을 통해 종양 형성에 영향을 미친다는 것을 밝혔습니다.

저자는 초점 증폭과 같은 극단적인 복제 수 이벤트가 음성 선택으로 사용될 수 있음에 주목합니다.

본 연구는 전립선 암의 일부 경우에서 염색체 다리 형성의 게놈 각인이 초점 증폭 없이 발생한다는 점에 주목했습니다. 이러한 경우 끊어진 브리지는 높은 수준의 증폭을 일으키지 않고 안정화되었을 것입니다.

유방암의 경우 구동점 돌연변이를 포함할 수 있는 이미 이배수체 유방 세포에서 결핵 증폭이 발생했습니다. 또한, E2-ERα는 유방암 세포에서 p53에 의해 유도된 세포사멸을 방해합니다. 이러한 조건은 국소 종양 유전자를 증폭하는 데 도움이 될 수 있습니다.

범암 분석 결과 결핵의 증폭은 다른 암에서도 흔히 발생하는 것으로 나타났습니다. 그러나이 이벤트는 남성보다 여성에서 더 많이 발견됩니다. DNase I 과민성은 유방암에서 핫스팟 증폭의 중요한 예측 인자로 결정되었습니다.

그것은 다른 암에서도 결핵 증폭의 기원을 가리킬 수 있습니다. 다음과 같은 많은 에스트로겐 반응 유전자 CCND1 그리고 라라, 그것은 많은 조직에서 중요한 기능을 가지고 있으며 염색질 구조는 국소 취약성을 나타냅니다.

차등 조직 선호도가 관찰되었는데, 예를 들어 일부 조직은 고전적인 BFB를 통해 자매 염색체로 DSB 복구를 선호하는 반면 다른 조직은 초점 증폭의 초기 단계로 염색체 간 전이를 상상했습니다.

이 분화는 염색체 파손의 DNA 말단 결합 사건 동안 다양한 세포 주기 단계로 인한 것일 수 있습니다.

결론

특히 유방암의 경우 TB 증폭은 국소 종양 유전자 증폭과 관련된 돌연변이 과정으로 확인되었습니다. 특히, 염색체 사이의 전좌는 유방암을 포함한 여러 암 유형에서 가교의 가장 흔한 공급원인 것으로 밝혀졌습니다.

이 연구는 에스트로겐에 의해 유발된 DNA 파손이 유방암 발병의 주요 요인임을 나타냈습니다.