필라델피아, 2023년 6월 13일 — 주요 조직 적합성 복합 클래스 I(MHC-I) 단백질은 모든 턱 척추동물의 면역 체계에서 필수적인 역할을 합니다. MHC-I는 세포 내부에서 세포 표면으로 단백질의 펩타이드 조각을 표시하여 외부 또는 독성 항원에 대해 신체를 지속적으로 스캔하는 면역 체계에 “노출”시킵니다. 외부 펩타이드가 인식되면 세포 독성 T 세포가 침입자를 제거할 수 있도록 캐스케이드를 촉발합니다. 이 과정은 백신과 면역 요법의 개발에 활용되어 연구원들이 바이러스나 암에 고유한 펩타이드 조각을 식별한 다음 어떤 T 세포가 그러한 표적을 인식하고 면역 반응을 시작하는지 선별합니다.
그러나 백신 개발 및 면역 요법에서 MHC-I 분자를 프로브로 사용하는 현재 프로세스는 고된 작업입니다. MHC-I 분자는 매우 불안정하며 이러한 분자 중 하나만 만드는 데 일주일이 걸릴 수 있으므로 대규모 펩타이드 라이브러리를 효율적으로 스크리닝할 수 없습니다. 이제 필라델피아 어린이 병원(CHOP)의 연구원들은 대규모로 빠르게 생산할 수 있는 안정적이고 보편적인 MHC-I 분자를 조작하여 이 문제를 해결했습니다. 그것은 인구 전체에 걸쳐 광범위하게 작동할 수 있는 분자입니다. 결과 그것은 오늘 National Academy of Sciences의 Proceedings에 게재되었습니다.
“이 논문의 발견은 우리가 이러한 분자를 만드는 방식과 효과적이고 포괄적인 면역 요법을 스크리닝할 수 있는 속도 모두에서 분야를 혁신할 잠재력을 가지고 있습니다.”라고 수석 저자는 말했습니다. 니콜라오스 J. 스코키스박사, 부교수 전산 및 유전체 의학 센터 필라델피아 어린이 병원에서. “우리는 더 이상 이러한 분자의 불안정성과 이를 합성하는 데 걸리는 긴 시간 프레임에 의해 제약을 받지 않습니다. 안정화된 MHC-I 분자는 스크리닝 및 후속 효과적인 치료법 개발을 가속화할 수 있습니다.”
~ 주도의 스고르케스 연구소 이선, 마이클 C. 영, 클레어 H. 우드워드 연구원들은 3차원 구조에 초점을 맞춰 MHC-I 분자를 안정화시켰다. 고전적인 MHC-I 분자는 세 가지 주요 부분으로 구성됩니다. 8~15개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 항원; 경쇄는 모든 MHC-I 분자에 대해 동일합니다. 중쇄는 매우 다형성입니다. 인간에서 MHC-I는 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen, HLA)으로 불리며, 이는 인간의 진행 중인 진화적 적응으로 인해 확장되어 35,000개 이상의 변이체를 포함하고 펩타이드가 결합할 수 있는 홈에 다양한 잔기가 위치합니다. HLA는 매우 다형성이 높기 때문에 HLA 유형마다 다른 펩타이드 레퍼토리를 표시하고, 다른 분자 샤페론에 결합하며, 궁극적으로 면역 반응과 질병 감수성을 결정하는 다른 T-세포 수용체(TCR)를 표시합니다. 따라서 인간에게 작용하는 보편적인 표적과 면역 요법을 찾는 것은 어려운 일이었습니다.
MHC-I를 안정화하고 보편적인 펩타이드 로딩 및 스크리닝에 유용하게 만들기 위해 연구원들은 분자의 경쇄에 초점을 맞추었습니다. 경쇄는 MHC-I 분자를 안정화시키는 데 중요한 역할을 합니다. 경쇄가 끊어지면 MHC-I 분자가 분해되도록 촉발하며, 이 시점에서 기본적으로 MHC-I 분자에 대한 일종의 켜기/끄기 스위치 역할을 하는 향후 펩타이드 로딩을 위해 재활용하도록 보내집니다. 이 기본 구조를 활용하기 위해 연구자들은 중쇄를 경쇄에 연결하여 펩티드를 수용하는 “개방형” 형태로 MHC-I를 안정화했습니다.
연구원들은 핵 자기 공명(NMR)을 사용하여 생물물리학적 특성화를 통해 조작된 MHC-I 분자의 안정성을 확인했으며, 개방된 MHC-I 분자는 친화력이 낮거나 중간 정도인 경우에도 펩타이드가 로드될 때 안정성이 향상되었음을 입증했습니다. 연구자들은 또한 조작된 MHC-I 분자가 여러 HLA 일배체형에 걸쳐 펩타이드 교환을 촉진하여 다양한 이소형을 갖는 5개의 HLA-A, 6개의 HLA-B 및 HLA-Ib 분자를 대표하는 것으로 나타났습니다. 고처리량 펩타이드 교환 플랫폼을 가능하게 하기 위해 이 시스템을 사용하는 핵심 구성 요소는 비천연 아미노산 변형을 포함하는 맞춤형 ‘플레이스홀더’ 펩타이드의 디자인이었습니다. 실혐실 펜실베이니아 대학의 화학 생물학자 George Burslem 박사.
“개방형 MHC-I 플랫폼은 많은 종양과 관련된 이상 대사 산물을 나타내는 올리고머 MR1 분자뿐만 아니라 알려진 모든 HLA 일배 체형에 걸쳐 가교 상호 작용을 향상시키기 위해 최소한의 단백질 변형을 활용합니다.”라고 Sgourakis 박사는 말했습니다. “이러한 새로운 분자는 항원성 에피토프를 스크리닝하기 위한 다용도 도구가 될 수 있으며, 표적 치료법 개발을 위한 저주파 수용체 및 조작된 항체의 발견을 가능하게 합니다.”
이 작업은 NIAID(5R01AI143997), NIDDK(5U01DK112217) 및 NIGMS(5R35GM125034 및 R35GM142505)의 보조금으로 지원되었습니다. 추가 지원은 Fox Chase Cancer Center 파일럿 프로젝트 보조금과 National Institutes of Health 보조금 P30CA006927 및 T32GM132039에 의해 제공되었습니다.
Sun Y, Young MC, Woodward CH, Danon JN, Truong HV, Gupta S, Winters TJ, Font-Burgada J, Burslem GM, Sgourakis NG. “빠른 펩타이드 로딩 및 HLA 표현형 전반에 걸친 복잡한 안정성 촉진을 위한 글로벌 개방형 MHC-I 분자,” 국립 과학 아카데미 회보, 온라인 2023년 6월 13일, DOI: 10.1073/pnas.2304055120.
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필라델피아 어린이 병원 정보: 비영리 자선 단체인 필라델피아 어린이 병원은 미국 최초의 어린이 병원으로 1855년에 설립되었습니다. 탁월한 환자 치료에 대한 오랜 헌신, 차세대 소아과 의료 전문가 교육, 획기적인 핵심 연구 이니셔티브를 통해 595개의 병상을 갖춘 이 병원은 전 세계 어린이에게 도움이 되는 많은 발견을 촉진했습니다. 소아과 연구 프로그램은 국내 최대 규모입니다. 이 조직은 다음을 통해 집에서 가까운 곳에서 고급 소아과 치료를 제공한 탄탄한 역사를 가지고 있습니다. CHOP 케어 네트워크여기에는 펜실베이니아와 뉴저지 전역의 50개 이상의 1차 진료, 전문 진료, 수술 센터, 긴급 진료 센터, 지역 병원 제휴가 포함됩니다. 신규입원병원
"트위터를 통해 다양한 주제에 대한 생각을 나누는 아 동율은 정신적으로 깊이 있습니다. 그는 맥주를 사랑하지만, 때로는 그의 무관심함이 돋보입니다. 그러나 그의 음악에 대한 열정은 누구보다도 진실합니다."